La leucémie aigüe myéloïde (LAM), l’un des cancers du sang les plus agressifs, repose sur la persistance des cellules souches leucémiques (CSL). Ces cellules « dormantes » échappent aux chimiothérapies classiques, alimentant les rechutes après traitement. Une équipe internationale incluant les HUG, l’Université de Genève (UNIGE), l’Inserm et l’Université de Toulouse a identifié des caractéristiques génétiques et métaboliques spécifiques à ces cellules, offrant une nouvelle cible thérapeutique prometteuse. Ces travaux, publiés dans Science Translational Medicine, en juillet 2024, ouvrent des perspectives inédites pour améliorer la survie des personnes atteintes de LAM.

L’étude a été dirigée par le Pr Jérôme Tamburini, professeur associé au Département de médecine et au Centre de recherche translationnelle en onco-hématologie (CRTOH) de la Faculté de médecine de l’UNIGE, chercheur au Swiss Cancer Center Léman (SCCL) et médecin adjoint hospitalo-universitaire au Service d’oncologie des HUG. Clément Larrue, chercheur au Centre de recherches en cancérologie de Toulouse et ancien post-doctorant au sein du groupe de Jérôme Tamburini, est le premier auteur de l’étude.

L’équipe de recherche a identifié une signature génétique unique à 35 gènes dans les CSL quiescentes, autrement dit en état de repos, qui ne se divisent pas activement mais qui peuvent se réactiver sous certaines conditions. Cette signature est fortement corrélée au pronostic de la maladie et permet, lorsqu’elle est intégrée dans des bases de données cliniques, de mieux comprendre le comportement des cellules leucémiques et de prédire leur évolution.

Les scientifiques ont également mis en évidence un processus métabolique distinct, appelé ferritinophagie, essentiel à la survie des CSL. Ce mécanisme, qui mobilise le fer stocké dans la ferritine via une protéine, la NCOA4, est crucial pour les cellules leucémiques dormantes. En inhibant cette protéine, l’équipe a observé une mort accrue des CSL, sans affecter les cellules souches sanguines saines. « C’est une découverte majeure, car elle permet d’affaiblir les cellules responsables de la rechute sans endommager le système hématopoïétique sain », explique Clément Larrue.

Des tests sur des modèles animaux ont confirmé que bloquer la protéine NCOA4 réduit significativement la croissance tumorale et la capacité de renouvellement des CSL. Ces résultats soutiennent le développement de composés chimiques ciblant ce mécanisme. L’un de ces composés est actuellement en phase de préparation pour des essais cliniques sous la direction du Pr Jun Xu, professeur à l’Université Sun Yat-Sen en Chine et co-auteur de l’étude.

L’équipe poursuivra ses travaux sur la ferritinophagie et d’autres mécanismes métaboliques associés pour affiner ces approches. Soutenue par la Ligue Suisse contre le cancer, cette recherche pourrait révolutionner la prise en charge de la leucémie aiguë myéloïde en ciblant précisément les cellules d’origine.

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